A regulamentação para produtos biológicos vem evoluindo rapidamente ao longo dos últimos anos, seja motivada por questões de qualidade com impacto na vida das pessoas, seja pelo advento de novas tecnologias. As mudanças nas regulamentações que ditam como um produto deve ser registrado, produzido e monitorado são constantes. A responsabilidade de reguladores e fabricantes na garantia da qualidade, segurança e eficácia das vacinas torna-se ainda mais crítica, uma vez que essas substâncias são utilizadas, em sua maioria, em crianças e em pacientes saudáveis. Diante desse cenário, fabricantes precisam criar estratégias para manter seus produtos e instalações adequadas e um sistema da qualidade atualizado e operante. Por outro lado, as agências reguladoras têm o papel de garantir que os produtos que estão em uso atendam aos critérios estabelecidos, sem comprometer o fornecimento de medicamentos para a população.

The regulation of biological products has evolved rapidly in recent years due to quality issues impacting people’s lives and the advent of new technologies, with constant changes in regulations that dictate how a product is registered, produced, and monitored. In the case of vaccines, the responsibility of regulators and manufacturers in guaranteeing quality, safety, and efficacy is even more critical, since vaccines are mostly used in children and healthy patients. In this scenario, manufacturers need to create strategies to keep their products and installations adequate and up-to-date with a fully operational quality system. Meanwhile, regulatory agencies have the role of guaranteeing that products meet the established criteria without compromising the supply of medicines to the population.

La regulación para productos biológicos ha evolucionado rápidamente a lo largo de los últimos años, sea motivada por cuestiones de calidad con impacto en la vida de las personas, o por el advenimiento de nuevas tecnologías. Los cambios en las regulaciones que dictan como un producto debe ser registrado, producido y monitoreado son constantes. La responsabilidad de reguladores y fabricantes en la garantía de la calidad, seguridad y eficacia de las vacunas se convierte en algo todavía más crítico, ya que estas sustancias se utilizan, en su mayoría, en niños y pacientes saludables. Ante este escenario, los fabricantes necesitan crear estrategias para mantener sus productos e instalaciones de forma adecuada, además de un sistema de calidad actualizado y operativo. Por otro lado, las agencias reguladoras tienen el papel de garantizar que los productos que están en uso atiendan a los criterios establecidos, sin comprometer el suministro de medicamentos para la población.

A regulamentação para produtos biológicos vem evoluindo rapidamente ao longo dos últimos anos, seja motivada por questões de qualidade com impacto na vida das pessoas, seja pelo advento de novas tecnologias. As mudanças nas regulamentações que ditam como um produto deve ser registrado, produzido e monitorado são constantes. A responsabilidade de reguladores e fabricantes na garantia da qualidade, segurança e eficácia das vacinas torna-se ainda mais crítica, uma vez que essas substâncias são utilizadas, em sua maioria, em crianças e em pacientes saudáveis. Diante desse cenário, fabricantes precisam criar estratégias para manter seus produtos e instalações adequadas e um sistema da qualidade atualizado e operante. Por outro lado, as agências reguladoras têm o papel de garantir que os produtos que estão em uso atendam aos critérios estabelecidos, sem comprometer o fornecimento de medicamentos para a população.

The regulation of biological products has evolved rapidly in recent years due to quality issues impacting people’s lives and the advent of new technologies, with constant changes in regulations that dictate how a product is registered, produced, and monitored. In the case of vaccines, the responsibility of regulators and manufacturers in guaranteeing quality, safety, and efficacy is even more critical, since vaccines are mostly used in children and healthy patients. In this scenario, manufacturers need to create strategies to keep their products and installations adequate and up-to-date with a fully operational quality system. Meanwhile, regulatory agencies have the role of guaranteeing that products meet the established criteria without compromising the supply of medicines to the population.

La regulación para productos biológicos ha evolucionado rápidamente a lo largo de los últimos años, sea motivada por cuestiones de calidad con impacto en la vida de las personas, o por el advenimiento de nuevas tecnologías. Los cambios en las regulaciones que dictan como un producto debe ser registrado, producido y monitoreado son constantes. La responsabilidad de reguladores y fabricantes en la garantía de la calidad, seguridad y eficacia de las vacunas se convierte en algo todavía más crítico, ya que estas sustancias se utilizan, en su mayoría, en niños y pacientes saludables. Ante este escenario, los fabricantes necesitan crear estrategias para mantener sus productos e instalaciones de forma adecuada, además de un sistema de calidad actualizado y operativo. Por otro lado, las agencias reguladoras tienen el papel de garantizar que los productos que están en uso atiendan a los criterios establecidos, sin comprometer el suministro de medicamentos para la población.

Resumo: Examinamos as implicações da competitividade tão baixa do sistema brasileiro de pesquisa, desenvolvimento e inovação (PD&I) de vacinas, que impede o desenvolvimento de todas as vacinas importantes requeridas pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI), prejudicando gravemente a saúde da população. Em um país seriamente afetado pela pandemia de COVID-19 e por um aumento exponencial de doenças emergentes e negligenciadas, principalmente entre os brasileiros pobres, essas restrições de PD&I quanto às vacinas tornam-se questões cruciais de governança. Essas restrições são agravadas por um cenário global de interesse comercial limitado por parte das empresas multinacionais de vacinas para doenças negligenciadas e emergentes, que estão caindo em um “vale da morte”, com apenas duas vacinas produzidas em um pipeline de 240 vacinas. Ressaltamos que essas restrições na produção global constituem uma janela de oportunidade para os fabricantes de vacinas no Brasil e em outros países em desenvolvimento na atual transição de paradigma para a Vacinologia 4.0. Concluímos com recomendações para uma nova estratégia de governança em suporte aos fabricantes públicos de vacinas no Brasil em colaborações internacionais para um plano nacional de desenvolvimento e produção de vacinas que seja sustentável até 2030.

Abstract: We examine the implications of the very low competitiveness of the Brazilian vaccine RD&I system, which precludes the development of all the important vaccines required by the National Immunization Program (NIP), severely impacting the healthcare of the population. In a country dramatically affected by COVID-19 pandemic and by an exponential increase in emerging and neglected diseases, particularly the poor, these RD&I constraints for vaccines become crucial governance issues. Such constraints are aggravated by a global scenario of limited commercial interest from multinational companies in vaccines for neglected and emerging diseases, which are falling into a “valley of death,” with only two vaccines produced in a pipeline of 240 vaccines. We stress that these constraints in the global pipeline are a window of opportunity for vaccine manufacturers in Brazil and other developing countries in the current paradigm transition towards Vaccinology 4.0. We conclude with recommendations for a new governance strategy supporting Brazilian public vaccine manufacturers in international collaborations for a sustainable national vaccine development and production plan by 2030.

Resumen: Examinamos las implicaciones de la muy baja competitividad del sistema brasileño de ID&I de vacunas, que imposibilita el desarrollo de todas las vacunas importantes, requeridas por el Progrma Nacional de Inmunización (PNI), con impactos muy graves en la salud de la población de un país con 200 millones de habitantes. En un país gravemente afectado por la pandemia de COVID-19 y por enfermedades emergentes y olvidadas que afectan particularmente a los pobres, estas restricciones del ID&I para vacunas es, de hecho, un asunto crucial de gobierno. Estas limitaciones locales se han visto agravadas por un escenario global de interés comercial limitado, por parte de las compañías multinacionales, en vacunas para enfermedades emergentes y olvidadas, que están cayendo en un “valle de la muerte”, con solamente dos vacunas producidas a nivel global frente a 240 vacunas. Identificamos en estas limitaciones globales una ventana de oportunidad para los fabricantes de vacunas en Brasil y otros países en desarrollo dentro del paradigma actual de transición hacia la Vacunología 4.0. Concluimos con recomendaciones de una nueva estrategia de gobierno que apoye a los fabricantes brasileños de vacunas públicas en colaboraciones internacionales para el plan nacional de desarrollo y producción sostenible de vacunas en 2030.

Resumo: Examinamos as implicações da competitividade tão baixa do sistema brasileiro de pesquisa, desenvolvimento e inovação (PD&I) de vacinas, que impede o desenvolvimento de todas as vacinas importantes requeridas pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI), prejudicando gravemente a saúde da população. Em um país seriamente afetado pela pandemia de COVID-19 e por um aumento exponencial de doenças emergentes e negligenciadas, principalmente entre os brasileiros pobres, essas restrições de PD&I quanto às vacinas tornam-se questões cruciais de governança. Essas restrições são agravadas por um cenário global de interesse comercial limitado por parte das empresas multinacionais de vacinas para doenças negligenciadas e emergentes, que estão caindo em um “vale da morte”, com apenas duas vacinas produzidas em um pipeline de 240 vacinas. Ressaltamos que essas restrições na produção global constituem uma janela de oportunidade para os fabricantes de vacinas no Brasil e em outros países em desenvolvimento na atual transição de paradigma para a Vacinologia 4.0. Concluímos com recomendações para uma nova estratégia de governança em suporte aos fabricantes públicos de vacinas no Brasil em colaborações internacionais para um plano nacional de desenvolvimento e produção de vacinas que seja sustentável até 2030.

Abstract: We examine the implications of the very low competitiveness of the Brazilian vaccine RD&I system, which precludes the development of all the important vaccines required by the National Immunization Program (NIP), severely impacting the healthcare of the population. In a country dramatically affected by COVID-19 pandemic and by an exponential increase in emerging and neglected diseases, particularly the poor, these RD&I constraints for vaccines become crucial governance issues. Such constraints are aggravated by a global scenario of limited commercial interest from multinational companies in vaccines for neglected and emerging diseases, which are falling into a “valley of death,” with only two vaccines produced in a pipeline of 240 vaccines. We stress that these constraints in the global pipeline are a window of opportunity for vaccine manufacturers in Brazil and other developing countries in the current paradigm transition towards Vaccinology 4.0. We conclude with recommendations for a new governance strategy supporting Brazilian public vaccine manufacturers in international collaborations for a sustainable national vaccine development and production plan by 2030.

Resumen: Examinamos las implicaciones de la muy baja competitividad del sistema brasileño de ID&I de vacunas, que imposibilita el desarrollo de todas las vacunas importantes, requeridas por el Progrma Nacional de Inmunización (PNI), con impactos muy graves en la salud de la población de un país con 200 millones de habitantes. En un país gravemente afectado por la pandemia de COVID-19 y por enfermedades emergentes y olvidadas que afectan particularmente a los pobres, estas restricciones del ID&I para vacunas es, de hecho, un asunto crucial de gobierno. Estas limitaciones locales se han visto agravadas por un escenario global de interés comercial limitado, por parte de las compañías multinacionales, en vacunas para enfermedades emergentes y olvidadas, que están cayendo en un “valle de la muerte”, con solamente dos vacunas producidas a nivel global frente a 240 vacunas. Identificamos en estas limitaciones globales una ventana de oportunidad para los fabricantes de vacunas en Brasil y otros países en desarrollo dentro del paradigma actual de transición hacia la Vacunología 4.0. Concluimos con recomendaciones de una nueva estrategia de gobierno que apoye a los fabricantes brasileños de vacunas públicas en colaboraciones internacionales para el plan nacional de desarrollo y producción sostenible de vacunas en 2030.

ABSTRACT Introduction: The World Health Organization (WHO) recommends one single dose of the Yellow Fever (YF) vaccine based on studies of antibody persistency in healthy adults. We assessed the prevalence and titers of YF virus neutralizing antibodies in previously vaccinated persons aged ≥ 60 years, in comparison to younger adults. We also evaluated the correlation between antibody titers and the time since vaccination among participants who received one vaccine dose, and the seropositivity among participants vaccinated prior to or within the past 10 years. Methods: previously vaccinated healthy persons aged ≥ 18 years were included. YF virus neutralizing antibody titers were determined by means of the 50% Plaque Reduction Neutralization Test. Results: 46 persons aged ≥ 60 years and 48 persons aged 18 to 59 years were enrolled. There was no significant difference in the prevalence of YF virus neutralizing antibodies between the two groups (p = 0.263). However, titers were significantly lower in the elderly (p = 0.022). There was no correlation between YF virus neutralizing antibody titers and the time since vaccination. There was no significant difference in seropositivity among participants vaccinated prior to or within the past 10 years. Conclusions: the clinical relevance of the observed difference in YF virus neutralizing antibody titers between the two groups is not clear.

Flaviviruses cause severe acute febrile and haemorrhagic infections, including dengue and yellow fever and the pathogenesis of these infections is caused by an exacerbated immune response. Dendritic cells (DCs) are targets for dengue virus (DENV) and yellow fever virus (YF) replication and are the first cell population to interact with these viruses during a natural infection, which leads to an induction of protective immunity in humans. We studied the infectivity of DENV2 (strain 16681), a YF vaccine (YF17DD) and a chimeric YF17D/DENV2 vaccine in monocyte-derived DCs in vitro with regard to cell maturation, activation and cytokine production. Higher viral antigen positive cell frequencies were observed for DENV2 when compared with both vaccine viruses. Flavivirus-infected cultures exhibited dendritic cell activation and maturation molecules. CD38 expression on DCs was enhanced for both DENV2 and YF17DD, whereas OX40L expression was decreased as compared to mock-stimulated cells, suggesting that a T helper 1 profile is favoured. Tumor necrosis factor (TNF)-α production in cell cultures was significantly higher in DENV2-infected cultures than in cultures infected with YF17DD or YF17D/DENV. In contrast, the vaccines induced higher IFN-α levels than DENV2. The differential cytokine production indicates that DENV2 results in TNF induction, which discriminates it from vaccine viruses that preferentially stimulate interferon expression. These differential response profiles may influence the pathogenic infection outcome.

A erradicação da varíola foi a maior conquista da saúde pública mundial. E o binômio vacinas e imunizações continua a demonstrar alto desempenho na prevenção e no controle de outras doenças imunopreveníveis. As novas iniciativas globais em vacinação, como a GAVI, vêm possibilitando a introdução de novas vacinas e salvando vidas de milhares de crianças nos países mais pobres do mundo. O Programa Nacional de Imunizações (PNI) do Brasil também vem sendo fortalecido com a incorporação de novas vacinas no seu calendário de imunizações, como a vacina contra rotavírus, pneumococos conjugada, meningite meningocócica do sorogrupo C conjugada, além do H1N1 para as populações de maior risco. Com o descobrimento de novas vacinas de alto valor agregado, os grandes laboratórios multinacionais despertaram para este segmento farmacêutico e buscam a liderança da área, investindo maciçamente em inovação tecnológica, além de realizar fusões, aquisições e parcerias tecnológicas. O Brasil também vem se fortalecendo, tendo criado marcos reguladores e financiando projetos de inovação tecnológica e modernização da infraestrutura de produção.

The smallpox worldwide eradication was the major world public health achievement. The binomial vaccines and immunization continues to demonstrate very high performance in the prevention and control of other diseases preventable by vaccination. The new global initiatives on vaccination, such as GAVI, have made possible the introduction of new and important vaccines preventing million of children deaths in the poorest countries in the world. The National Immunization Program of Brazil is also being strengthened, with the introduction of several new vaccines into the basic calendar as rotavirus, pneumococcal and meningococcal conjugated and H1N1 in national campaign, covering the population at risk. With the discovery of high valued vaccines, the big pharmaceutical companies became interested in this area, investing heavily in technological innovation, making fusions, acquisitions and technological partnerships. Brazil has also established a new innovation policy, creating new laws as well as subsidizing projects in technological innovation and modernization of production infra-structure.

A erradicação da varíola foi a maior conquista da saúde pública mundial. E o binômio vacinas e imunizações continua a demonstrar alto desempenho na prevenção e no controle de outras doenças imunopreveníveis. As novas iniciativas globais em vacinação, como a GAVI, vêm possibilitando a introdução de novas vacinas e salvando vidas de milhares de crianças nos países mais pobres do mundo. O Programa Nacional de Imunizações (PNI) do Brasil também vem sendo fortalecido com a incorporação de novas vacinas no seu calendário de imunizações, como a vacina contra rotavírus, pneumococos conjugada, meningite meningocócica do sorogrupo C conjugada, além do H1N1 para as populações de maior risco. Com o descobrimento de novas vacinas de alto valor agregado, os grandes laboratórios multinacionais despertaram para este segmento farmacêutico e buscam a liderança da área, investindo maciçamente em inovação tecnológica, além de realizar fusões, aquisições e parcerias tecnológicas. O Brasil também vem se fortalecendo, tendo criado marcos reguladores e financiando projetos de inovação tecnológica e modernização da infraestrutura de produção.

The smallpox worldwide eradication was the major world public health achievement. The binomial vaccines and immunization continues to demonstrate very high performance in the prevention and control of other diseases preventable by vaccination. The new global initiatives on vaccination, such as GAVI, have made possible the introduction of new and important vaccines preventing million of children deaths in the poorest countries in the world. The National Immunization Program of Brazil is also being strengthened, with the introduction of several new vaccines into the basic calendar as rotavirus, pneumococcal and meningococcal conjugated and H1N1 in national campaign, covering the population at risk. With the discovery of high valued vaccines, the big pharmaceutical companies became interested in this area, investing heavily in technological innovation, making fusions, acquisitions and technological partnerships. Brazil has also established a new innovation policy, creating new laws as well as subsidizing projects in technological innovation and modernization of production infra-structure.

Cultivos de células animais são amplamente utilizados para a produção de vacinas virais e para a expressão de proteínas recombinantes. A linhagem celular Vero é uma linhagem contínua, dependente de ancoragem, recomendada pela Organização Mundial de Saúde para a produção de vacinas de uso humano. Para a produção de vacinas virais em larga escala, vêm sendo cada vez mais empregados microcarregadores, que são microesferas que servem de suporte para as células. O emprego de microcarregadores em biorreatores agitados permite a obtenção de altas densidades celulares e, conseqüentemente, de altos títulos de antígenos virais. Com o objetivo de selecionar condições de cultivo adequadas, estudou-se, neste trabalho, o efeito das variáveis agitação, razão de células inoculadas por microcarregador e concentração de soro fetal bovino sobre o crescimento de células Vero em microcarregadores Cytodex 1. Nas melhores condições selecionadas, o desempenho dos microcarregadores Cytodex 1 e Cytodex 3 foi comparado.

Animal cell cultures are widely employed for the production of viral vaccines and for recombinant protein expression. The cell line Vero is a continuous, adherent cell line, which has been recommended by the World Health Organization for the production of human vaccines. For the large-scale production of vaccines, microcarriers, which are microspheres that serve as support for the cells, are being increasingly used. The use of microcarriers in stirred bioreactors allows high cell densities and, consequently, high virus titres to be achieved. With the aim of selecting appropriate culture conditions for the cultivation of Vero cells at high cell densities, in this work the influence of several variables (agitation rate, ratio of inoculated cells to microcarrier mass and fetal bovine serum concentration) on cell growth on Cytodex 1 microcarriers was studied. Under the best conditions determined, a comparison with Vero cell cultivation on Cytodex 3 microcarriers was carried out.

OBJETIVO: Comparar a reatogenicidade de três vacinas contra a febre amarela (FA) das sub-cepas WHO-17D e 17DD (diferentes lotes-semente), e placebo. MÉTODOS: Foram recrutados 1.087 adultos elegíveis para vacinação contra FA no Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Vacinas produzidas por Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, RJ) foram administradas ("dia zero") seguindo procedimentos adaptados para alocação randômica em blocos e "cega" para o tipo de vacina. Eventos adversos pós-vacinação foram registrados em questionários e diários preenchidos pelos participantes. Enzimas hepáticas foram medidas nos dias 0, 4-20 e 30 do estudo. A viremia foi medida nos dias 4-20. A resposta imune foi verificada em testes sorológicos nos dias 0 e 30. RESULTADOS: Os participantes eram predominantemente homens jovens. A taxa de soroconversão foi superior a 98% no grupo soronegativo antes da vacinação. Comparado ao placebo, a diferença de risco de eventos adversos locais variou de 0,9% a 2,5%, e de 3,5% a 7,4% para eventos adversos sistêmicos nos grupos vacinados. A diferença de risco desses eventos com assistência médica e/ou falta ao trabalho variou de 2,0% a 4,5%. Viremia foi detectada em 3% a 6% dos vacinados até 10 dias após a vacinação. As variações nos níveis de enzimas hepáticas pós-vacinação foram semelhantes nos grupos vacinados e placebo. CONCLUSÕES: Foi demonstrada pela primeira vez a semelhança do perfil de reatogenicidade das vacinas contra FA das cepas 17D e 17DD, comparados entre si e com placebo. As variações das enzimas hepáticas constituem evidência contra o potencial de viscerotropismo do vírus vacinal.

OBJECTIVE: To compare the reactogenicity of three yellow fever (YF) vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots) and placebo. METHODS: The study involved 1,087 adults eligible for YF vaccine in Rio de Janeiro, Brazil. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered ("day 0") following standardized procedures adapted to allow blinding and blocked randomization of participants to coded vaccine types. Adverse events after immunization were ascertained in an interview and in diary forms filled in by each participant. Liver enzymes were measured on days 0, 4-20 and 30 of the study. Viremia levels were measured on days 4 to 20 of follow-up. The immune response was verified through serologic tests. RESULTS: Participants were mostly young males. The seroconversion rate was above 98% among those seronegative before immunization. Compared to placebo, the excess risk of any local adverse events ranged from 0.9% to 2.5%, whereas for any systemic adverse events it ranged from 3.5% to 7.4% across vaccine groups. The excess risk of events leading to search for medical care or to interruption of work activities ranged from 2% to 4.5%. Viremia was detected in 3%-6% of vaccinees up to 10 days after vaccination. Variations in liver enzyme levels after vaccination were similar in placebo and vaccine recipients. CONCLUSIONS: The frequency of adverse events post-immunization against YF, accounting for the background occurrence of nonspecific signs and symptoms, was shown for the first time to be similar for vaccines from 17D and 17DD substrains. The data also provided evidence against viscerotropism of vaccine virus.

OBJETIVO: Comparar a reatogenicidade de três vacinas contra a febre amarela (FA) das sub-cepas WHO-17D e 17DD (diferentes lotes-semente), e placebo. MÉTODOS: Foram recrutados 1.087 adultos elegíveis para vacinação contra FA no Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Vacinas produzidas por Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, RJ) foram administradas ("dia zero") seguindo procedimentos adaptados para alocação randômica em blocos e "cega" para o tipo de vacina. Eventos adversos pós-vacinação foram registrados em questionários e diários preenchidos pelos participantes. Enzimas hepáticas foram medidas nos dias 0, 4-20 e 30 do estudo. A viremia foi medida nos dias 4-20. A resposta imune foi verificada em testes sorológicos nos dias 0 e 30. RESULTADOS: Os participantes eram predominantemente homens jovens. A taxa de soroconversão foi superior a 98% no grupo soronegativo antes da vacinação. Comparado ao placebo, a diferença de risco de eventos adversos locais variou de 0,9% a 2,5%, e de 3,5% a 7,4% para eventos adversos sistêmicos nos grupos vacinados. A diferença de risco desses eventos com assistência médica e/ou falta ao trabalho variou de 2,0% a 4,5%. Viremia foi detectada em 3% a 6% dos vacinados até 10 dias após a vacinação. As variações nos níveis de enzimas hepáticas pós-vacinação foram semelhantes nos grupos vacinados e placebo. CONCLUSÕES: Foi demonstrada pela primeira vez a semelhança do perfil de reatogenicidade das vacinas contra FA das cepas 17D e 17DD, comparados entre si e com placebo. As variações das enzimas hepáticas constituem evidência contra o potencial de viscerotropismo do vírus vacinal.

OBJECTIVE: To compare the reactogenicity of three yellow fever (YF) vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots) and placebo. METHODS: The study involved 1,087 adults eligible for YF vaccine in Rio de Janeiro, Brazil. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered ("day 0") following standardized procedures adapted to allow blinding and blocked randomization of participants to coded vaccine types. Adverse events after immunization were ascertained in an interview and in diary forms filled in by each participant. Liver enzymes were measured on days 0, 4-20 and 30 of the study. Viremia levels were measured on days 4 to 20 of follow-up. The immune response was verified through serologic tests. RESULTS: Participants were mostly young males. The seroconversion rate was above 98% among those seronegative before immunization. Compared to placebo, the excess risk of any local adverse events ranged from 0.9% to 2.5%, whereas for any systemic adverse events it ranged from 3.5% to 7.4% across vaccine groups. The excess risk of events leading to search for medical care or to interruption of work activities ranged from 2% to 4.5%. Viremia was detected in 3%-6% of vaccinees up to 10 days after vaccination. Variations in liver enzyme levels after vaccination were similar in placebo and vaccine recipients. CONCLUSIONS: The frequency of adverse events post-immunization against YF, accounting for the background occurrence of nonspecific signs and symptoms, was shown for the first time to be similar for vaccines from 17D and 17DD substrains. The data also provided evidence against viscerotropism of vaccine virus.

OBJETIVO: Comparar a imunogenicidade de três vacinas contra febre amarela ) das subcepas WHO-17D e 17DD brasileira (diferentes lotes-semente). MÉTODOS: Trata-se de ensaio de equivalência envolvendo 1.087 adultos no Rio de Janeiro, RJ. As vacinas foram produzidas em Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brasil) e foram administradas seguindo procedimentos adaptados para randomização em blocos, com tipos de vacinas codificados ("duplo-cego"). Anticorpos neutralizantes contra febre amarela foram dosados antes e depois da vacinação. Definiu-se equivalência como diferença nas taxas de soroconversão não superior a cinco pontos percentuais, e razão de títulos médios geométricos superior (TMG) a 0,67. RESULTADOS: As taxas de soroconversão foram iguais ou maiores do que 98% nos participantes previamente soronegativos. Na coorte completa (incluindo os previamente soropositivos) a soroconversão foi igual ou superior a 90%. As diferenças na soroconversão variaram de -0,05% a -3,02% entre os grupos de comparação. A intensidade da resposta imune também foi semelhante nos grupos: 14,5 UI/mL a 18,6 UI/mL. As razões de TMG variaram de 0,78 a 0,93. Considerando o grupo placebo, as vacinas explicaram 93% da soroconversão. Viremia foi detectada entre os dias três e sete em 2,7% dos participantes vacinados. CONCLUSÕES: A equivalência na imunogenicidade das vacinas contra a febre amarela das subcepas 17D e 17DD foi demonstrada pela primeira vez em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo. O estudo completou o processo de validação clínica do novo lote-semente de vacina, além de ampliar as bases para utilização da vacina brasileira em outros países e de trazer alternativas de subcepas para o produtor da vacina no Brasil.

OBJECTIVE: To compare the immunogenicity of three yellow fever vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots). METHODS: An equivalence trial was carried out involving 1,087 adults in Rio de Janeiro. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered following standardized procedures adapted to allow blocked randomized allocation of participants to coded vaccine types (double-blind). Neutralizing yellow fever antibody titters were compared in pre- and post-immunization serum samples. Equivalence was defined as a difference of no more than five percentage points in seroconversion rates, and ratio between Geometric Mean Titters (GMT) higher than 0.67. RESULTS: Seroconversion rates were 98% or higher among subjects previously seronegative, and 90% or more of the total cohort of vaccinees, including those previously seropositive. Differences in seroconversion ranged from -0.05% to -3.02%. The intensity of the immune response was also very similar across vaccines: 14.5 to 18.6 IU/mL. GMT ratios ranged from 0.78 to 0.93. Taking the placebo group into account, the vaccines explained 93% of seroconversion. Viremia was detected in 2.7% of vaccinated subjects from Day 3 to Day 7. CONCLUSIONS: The equivalent immunogenicity of yellow fever vaccines from the 17D and 17DD substrains was demonstrated for the first time in placebo-controlled double-blind randomized trial. The study completed the clinical validation process of a new vaccine seed-lot, provided evidence for use of alternative attenuated virus substrains in vaccine production for a major manufacturer, and for the utilization of the 17DD vaccine in other countries.

OBJETIVO: Comparar a imunogenicidade de três vacinas contra febre amarela ) das subcepas WHO-17D e 17DD brasileira (diferentes lotes-semente). MÉTODOS: Trata-se de ensaio de equivalência envolvendo 1.087 adultos no Rio de Janeiro, RJ. As vacinas foram produzidas em Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brasil) e foram administradas seguindo procedimentos adaptados para randomização em blocos, com tipos de vacinas codificados ("duplo-cego"). Anticorpos neutralizantes contra febre amarela foram dosados antes e depois da vacinação. Definiu-se equivalência como diferença nas taxas de soroconversão não superior a cinco pontos percentuais, e razão de títulos médios geométricos superior (TMG) a 0,67. RESULTADOS: As taxas de soroconversão foram iguais ou maiores do que 98% nos participantes previamente soronegativos. Na coorte completa (incluindo os previamente soropositivos) a soroconversão foi igual ou superior a 90%. As diferenças na soroconversão variaram de -0,05% a -3,02% entre os grupos de comparação. A intensidade da resposta imune também foi semelhante nos grupos: 14,5 UI/mL a 18,6 UI/mL. As razões de TMG variaram de 0,78 a 0,93. Considerando o grupo placebo, as vacinas explicaram 93% da soroconversão. Viremia foi detectada entre os dias três e sete em 2,7% dos participantes vacinados. CONCLUSÕES: A equivalência na imunogenicidade das vacinas contra a febre amarela das subcepas 17D e 17DD foi demonstrada pela primeira vez em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo. O estudo completou o processo de validação clínica do novo lote-semente de vacina, além de ampliar as bases para utilização da vacina brasileira em outros países e de trazer alternativas de subcepas para o produtor da vacina no Brasil.

OBJECTIVE: To compare the immunogenicity of three yellow fever vaccines from WHO-17D and Brazilian 17DD substrains (different seed-lots). METHODS: An equivalence trial was carried out involving 1,087 adults in Rio de Janeiro. Vaccines produced by Bio-Manguinhos, Fiocruz (Rio de Janeiro, Brazil) were administered following standardized procedures adapted to allow blocked randomized allocation of participants to coded vaccine types (double-blind). Neutralizing yellow fever antibody titters were compared in pre- and post-immunization serum samples. Equivalence was defined as a difference of no more than five percentage points in seroconversion rates, and ratio between Geometric Mean Titters (GMT) higher than 0.67. RESULTS: Seroconversion rates were 98% or higher among subjects previously seronegative, and 90% or more of the total cohort of vaccinees, including those previously seropositive. Differences in seroconversion ranged from -0.05% to -3.02%. The intensity of the immune response was also very similar across vaccines: 14.5 to 18.6 IU/mL. GMT ratios ranged from 0.78 to 0.93. Taking the placebo group into account, the vaccines explained 93% of seroconversion. Viremia was detected in 2.7% of vaccinated subjects from Day 3 to Day 7. CONCLUSIONS: The equivalent immunogenicity of yellow fever vaccines from the 17D and 17DD substrains was demonstrated for the first time in placebo-controlled double-blind randomized trial. The study completed the clinical validation process of a new vaccine seed-lot, provided evidence for use of alternative attenuated virus substrains in vaccine production for a major manufacturer, and for the utilization of the 17DD vaccine in other countries.

Em agosto/1999, em conseqüência de engano na etapa de diluição, um grupo de 14 funcionários de um hospital privado de Contagem -- Minas Gerais, Brasil, foi imunizado com uma dose 25 vezes mais concentrada do que a recomendada da vacina 17-DD contra febre amarela (Biomanguinhos). Todos o pacientes foram acompanhados através de exames clínicos e laboratoriais nos dias 5, 13 e 35 após a imunização. A freqüência de efeitos colaterais e as manifestações clínicas e laboratoriais não diferiram das observadas em indivíduos imunizados com doses convencionais da vacina. Ao tempo da segunda e terceira avaliações, nenhum dos pacientes relatava sintomas e nenhum deles apresentou anormalidades ao exame físico. Apenas um paciente apresentou alteração laboratorial, sendo observada plaquetopenia no momento da primeira e da segunda avaliação, que retornou aos valores normais ao terceiro exame. À primeira avaliação, seis pacientes apresentavam resposta imune ao teste de redução de neutralização em placa. Em cinco pacientes, o título foi 10 vezes maior do que o valor de corte de 2.36 Log10 mUI/ml. As amostras de sangue colhidas aos tempos 2 e 3 (13 e 35 dias) demonstraram que quase todos os indivíduos responderam à vacinação, com a exceção de um que não apresentou positividade em nenhum dos tempos de avaliação. Este episódio confirma a segurança da vacina 17-DD contra febre amarela.

In August/1999, a group of 14 adults from the staff of a private hospital in Contagem -- Minas Gerais State, Brazil, received unintentionally a 25 times concentrated dose of the 17-DD yellow fever vaccine (Bio-Manguinhos), due to a mistake at the reconstitution step. All patients were clinically and laboratorially evaluated at days 5, 13 and 35 post vaccination. Frequency of side effects and clinical observations of this group of individuals were not different from the observed in recipients immunized with normal doses of the vaccine. At the second and third evaluation none of the subjects reported symptoms. None of the patients presented abnormalities at the physical examination at none of the time points and in all cases the blood examination was normal, except for a reduced number of platelets that was detected in one subject at the first and second evaluation and reverted to normal at third evaluation. At the first evaluation point, 8 subjects were serum negative and 6 serum positive for yellow fever at the plaque reduction neutralization test. In 5 subjects the observed titre was 10 times higher as the baseline of 2.36 Log10 mUI/ml. The samples collected at second and third evaluation (13th and 35th days) demonstrated that all subjects responded to the vaccination with the exception of one that did not present a positive result in any of the samples collected. This evaluation confirms the safety of the 17-DD yellow fever vaccine.

The use of yellow fever (YF) virus 17D strain for vaccine production adapted in Brazil since its introduction in 1937 was reviewed. This was possible due to the availability of official records of vaccine production. The retrieved data highlight the simultaneous use of several serially passaged 17D substrain viruses for both inocula and vaccine preparation that allowed uninterrupted production. Substitution of these substrain viruses became possible with the experience gained during quality control and human vaccination. Post-vaccinal complications in humans and the failure of some viruses in quality control tests (neurovirulence for monkeys) indicated that variables needed to be reduced during vaccine production, leading to the development of the seed lot system. The 17DD substrain, still used today, was the most frequently used substrain and the most reliable in terms of safety and efficacy. For this reason, it is possible to derive an infectious cDNA clone of this substrain combined with production in cell culture that could be used to direct the expression of heterologous antigens and lead to the development of new live vaccines.